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跟随肿瘤界，听点肿瘤学。大家好，这里是肿瘤界100s，我是主播李静。
近期有篇来自华中科技大学同济医学院孙朝阳等人的文章，也是关于MMR的研究，挺有启发，在这里和大家分享。
大家都知道免疫检查点抑制剂有个问题，就是只有部分人有效。后来发现，PD1抑制剂的有效性跟肿瘤的突变负荷有关，也就是有MMR缺陷（dMMR）和MSI-high的患者，用免疫检查点抑制剂就容易有反应。
但不幸的是，只有大约30%的子宫内膜癌和20%的结直肠或胃癌是存在MMR缺陷，在其他肿瘤类型中MMR只有不足5%。
孙朝阳教授等人的研究反其道行之：把无缺陷、功能正常的MMR（pMMR）转变为MMR功能异常，不就可以提升免疫治疗的有效率了吗？
他们就对小鼠卵巢癌模型的上皮细胞，使用了一种叫BRD4抑制剂的药物，结果阻滞了MMR基因的表达，人为导致了MMR缺陷，增强了肿瘤的免疫原性，这时再用PD-L1治疗，敏感性确实得到了提升。
这种先自废武功的方法的确是个创新，但抑制MMR可能也有利有弊，能否有临床意义还需等待后续的研究佐证。
最后，我们来解释一下什么是BRD4。
单看BRD4的中文译名“含溴结构域4”，估计您肯定是一头雾水。
但它还有个外号，叫做“组蛋白乙酰化的阅读器”。组蛋白就是给DNA缠绕打包的蛋白，最终把双链DNA组装成染色体。这个组蛋白含有赖氨酸上，这个赖氨酸啊，可以被乙酰化，相当于被打上了个标签，用于位置识别。BRD4干的事就是识别这个位置，从而参与基因调节，调控基因转录过程。因此，BRD4被称为组蛋白乙酰化的阅读器。
BRD4抑制剂目前已被用于血液肿瘤、脑胶质瘤的前沿治疗中，虽有一定的疗效，但也暴露出耐药、和靶点特异性不高的的短板。
本期100s就到这里了，我是李静，感谢您的收听，我们下期见。
source：
- Yarchoan, M., Hopkins, A. & Jaffee, E. M. Tumor mutational burden and response rate to PD-1 inhibition. N. Engl. J. Med. 377, 2500–2501 (2017).
- Fu Y, Yang B, Cui Y, et al BRD4 inhibition impairs DNA mismatch repair, induces mismatch repair mutation signatures and creates therapeutic vulnerability to immune checkpoint blockade in MMR-proficient tumors Journal for ImmunoTherapy of Cancer 2023;11:e006070. doi: 10.1136/jitc-2022-006070
- 闻乃妍, 刘恬恬, 付双, 等. BRD4 蛋白作为恶性胶质瘤治疗靶点的研究进展[J]. 中国病理生理杂志, 2021, 37(6): 1139-1145.
- 高日丽, 曾成武, 李扬秋. BRD4 及其抑制剂在血液肿瘤中的研究进展[J]. 中国实验血液学杂志, 2021.
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编辑：Joy
审核：叶文洁
出品：肿瘤界
