第49期：Lynch综合征，其实还是有很多故事的（下）

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跟随肿瘤界，听点肿瘤学。大家好，这里是肿瘤界100s，我是主播李静。

回到我们开篇的Lynch综合征是如何跟MMR挂上勾的问题。

实际上，从60年代后期到1992年，对Lynch综合症的了解进展非常缓慢。人们进行了多次尝试想了解这种疾病机制，但都失败了。

然后，人们又把希望寄托在查找结肠癌抑癌基因的位点上，使用了正常DNA与结肠癌细胞DNA比对的方法，发现结直肠癌组织中，一些DNA片段的长度有微小改变，特别是那些碰巧包含“微卫星”的简单重复序列的片段，也就是我们熟知的微卫星不稳定，也就是MSI^[1]。

目前已经明确遗传性结直肠癌并非因为抑癌基因缺失，而是由DNA错配修复(mismatch repair，MMR)的多个成员基因胚系突变所致，也就是DNA复制过程中配对错了，恰好赶上编码修复蛋白的基因变异了，没法修复，而且这种变异还能够遗传下去，所以就引发了Lynch综合征这种可遗传的癌症。

简而言之，从Lynch综合症的临床发现，到发现了MSI，再到锁定MMR系统缺陷，才算弄清Lynch综合征的病因。

关于MMR的详细内容可参考我们之前《一文搞懂MSI-H》这期节目。

最后再补充一下上面提及的MMR成员，目前发现共有四种，MSH2和MSH6、MLH1和PMS2，前两个和后两个组成二聚体后才有作用，前两个是用来识别错配的蛋白，后两个的作用是把DNA拉链上错配的核苷酸移走。感兴趣的朋友可以点开文稿看一下示意图。

这四个成员的名字虽然古怪，其实很好理解，前面三个的名字都有个H，是homolog的缩写，即同系物，MS是指大肠杆菌中的MutS基因^[2]，也是用来修复配对错误的，人体中同样这个基因翻译出来的蛋白就是MSH，同理，人类的MLH蛋白也是大肠杆菌中的MutL基因翻译出来的同系物，可见生物界修复错配DNA是个很早就修炼出来的本领。PMS是三个单词的首字母缩写（post-meiotic segregation）^[3]，中文意思是减数分裂后隔离。看着不好理解，其实意思也比较好懂。咱们人类有23对染色体，但卵子和精子只有一半，这就是减数分裂，在DNA复制出问题的时候呢，就会有缺失、异常配对、突变这些问题，这个时候就可能发生PMS，也就是影响了精卵结合，生物体的生长发育都会受到影响。四个蛋白后面的编号都是发现的顺序。

目前，针对4种MMR 蛋白已经开发了出了特异性的抗体，而且检验MSI的技术也相对成熟，筛查Lynch综合征已经不是问题了。2023版《Lynch综合征相关性子宫内膜癌筛查与防治中国专家共识》也指出，抽取患者外周血进行 DNA 二代测序法检测上述四种修复蛋白的胚系突变是诊断Lynch综合征的金标准。条件允许时，也推荐所有新诊断的子宫内膜癌患者都应进行Lynch综合征的筛查。

本期100s就到这里了，再次感谢向阳教授对本期节目的大力支持。

我是李静，感谢您的收听，我们下期见。